Schimbarea majoră față de precedentele jocuri ale seriei este în porțiunea single player a Grand Theft Auto V unde jucătorul își asumă rolul a trei protagoniști: Michael, Trevor și Franklin - infractori a căror povești coincid în cadrul misiunilor pe care le fac împreună. În timpul unei misiuni jucătorul poate prelua controlul unui alt protagonist când aceștia lucrează împreună pentru îndeplinirea unui obiectiv. De exemplu, într-o misiune, Michael coboară în rapel pe marginea unui zgârie-nor, Franklin îl veghează cu o pușcă cu lunetă, iar Trevor este pilotul elicopterului cu care vor evada.

Grand Theft Auto V are precum Max Payne 3, un sistem de clanuri numit "Crews". Acesta permite jucătorilor să își formeze clanuri private cu prietenii sau să se alăture unor clanuri publice. Un jucător poate fi membru a maxim cinci clanuri. Îndeplinirea sarcinilor unui clan va răsplăti jucătorul cu puncte de experiență numite RP (Reputation Points). În modul Multiplayer se pot conecta simultan până la 16 jucători din toată lumea (În special pe sesiunile publice) , dar există și sesiuni private pe care te poți juca cu prietenii. De asemenea varianta Next-Gen pentru PC suportă o limită de 30 de jucători.